novomics

Level of Evidence

可在临床现场活用的生物标记物挖掘及验证方法

基于生物标记物的前瞻性临床试验其特性为需要10余年的时间和数十亿韩元的经费,因此为了更有效率的发掘及验证生物标记物,进而提出了使用编档保存样本(Archived Sample)的方法论,对此,也开发出了称为“前瞻性设计 - 回顾性检验”的新型方法论,其可用于检测生物标志物预测试验的医学效用。

Level of Evidence 研究形态
Ia Systematic reviews of randomized controlled trials (RCTs)
Ib Individual RCTs with narrow confidence internal
IIa Systematic reviews of cohort studies
IIb Individual cohort studies and low-quality RCTs
IIIa Systematic reviews of case-control studies
IIIb Case-control studies
IV Case series and poor quality cohort and case-control studies
V Expert opinion

关于进行预后或判断抗癌剂是否合适的生物标记物及算法,当LOE具备第I阶段条件时,其在临床有用性方面获得普遍认可。特别是为了开发与抗癌剂适合性相关的生物标记物及算法,必需要有已在前瞻性临床试验中被验证,或曾经验证药物效果的随机前瞻性临床试验(Randomized Prospective Clinical Trial)中收集的临床试验样本为对象时被验证的生物标记物及算法。

    使用编档保存样本的前瞻性设计-回顾性临床试验的医学效用检测之条件如下
  1. 1) 编档保存样本须为能够正确计算出power之足够数量的患者样本,并且必须能够代表全体患者样本。
  2. 2) 需具备可靠的预测性试剂盒分析性能数据。
  3. 3) 预测性试剂盒分析以及临床试验的设计都必须设计为符合伴随诊断评估。
  4. 4) 在多基因分类器的情况下,需在事前确定各别基因的组成和加权值以及cut point的数学演算法。
  5. 5) 患者样本进行预测试验后,需考虑它是否是一种单独进行预测诊断的分类器,而不是与数据库进行比较分析。
  6. 6) 生物标志物的预测试验至少需要在一个以上的Cohort内进行验证。

肿瘤标记物中构成LOE的因素

category A
Prospective
(前瞻性临床)
B
Prospective using archived sample
C
Prospective / observational
D
Retrospective / Observational
Clinical Trial 根据标记物的前瞻性临床试验 (PCT) 为鉴定药物效果的对临床试验样品研究
为鉴定抗癌剂适合性需要PRCT样品
标准治疗(standard of care) 为对象的前瞻性招收的实验
招募患者(accrual)以后分析
无前瞻性因素
Specimen 实时的患者样品assay 根据SOP收集样品。
临床试验结束后实施Assay
虽然前瞻性的enroll,但赋予治疗方法,样品收集(collection)没有对照(control) 无SOP进行收集样品
Statistical Design 基于标记物的统计功效计算 为鉴定药物效果的统计功效计算
未考虑标记物
没有对预期的
(Prospective)的考虑因素
没有对预期的
(Prospective)的考虑因素
Validation 不需要追加validation 需要通过1-2个临床试验样品的后续鉴定 一般不适合医疗效用(Medical Utility)
后续两个以上实验中得到类似鉴定时 可进行 Level II
发现的标记物为偶然的可能性大,需要后续validation

* PCT : prospective controlled trial, PRCT : prospective randomized controlled trial

Revised determination of Levels of Evidence using elements of tumor marker studies

Level of Evidence Category 追加鉴定的必要性
I A 不需要追加鉴定
I B 在利用其他临床试验样品组的鉴定中得出有意义的结果时
II B 其他临床试验样品组中得出不一致的结果时
II C 在两个以上样品组中得出有意义的结果时
III C 1个以下的样品组中得出有意义或不一致的结果时
IV-V D NA

* Use of Archived Specimens in Evaluation of Prognostic and Predictive Biomarkers.
J Natl Cancer Inst 2009;101:1446 -1452, Nov 4, Paik et al.

美国针对乳腺癌开发的,并且在预后及抗癌剂适合性方面获得验证的产品,即Genomic Health 公司的 Oncotype Dx Breast Cancer同样是一款在验证了药物有效性的临床试验样本中开发并得到验证的产品。


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