대장암의 분자아형
대장암은 국제 암연구소(IARC; International Agency for Research on Cancer) 2020년 통계 기준 발생률 3위, 사망률 2위를 기록하고 있습니다.
위암과 마찬가지로 대장암에서도 조기 발견으로 근치적 절제를 통해 완치를 달성하고자 하나, 진행성 대장암으로 발전된 상태에서 발견되거나 재발을 하는 경우 고식적 항암화학요법법의 대상이 됩니다.
전통적인 대장암 치료지침은 TNM 병기 분류법에 근거하고 있으나 종양분자생물학 기술의 발전으로 다양한 대장암 분자아형 연구들이 진행되었고 그 임상적 유용성을 검증하고자 하는
시도들이 이루어지고 있습니다.
대장암 분자아형 연구 중 가장 유명한 것은 컨센서스 분자아형 (Consensus Molecular Subtype, CMS) 입니다. 이 분자아형은 다양한 유전자 발현 플랫폼과 다양한 종양 유형(FFPE 및 신선 냉동 샘플)에서
생성된 대규모 데이터 세트(n = 4151)를 분석하여, 유전적 후성 유전 및 신호 전달 경로가 서로 다를 것이라고 관찰되는 4개의 분자아형을 도출하였습니다.
CMS 분자아형 성격| Type | % | Characteristics |
|---|---|---|
| CMS1 (microsatellite instability immune) | 14% | hypermuted, MSI high (along with CIMP+ phenotype with BRAF frequently mutated), low Somatic Copy Number Alteration, immune infiltration |
| CMS2 (canonical) | 37% | high Somatic Copy Number Alteration, microsatellite stable, activated WNT & Myc pathway, elevated EGFR with the mutated TP53 gene |
| CMS3 (metabolic) | 13% | hypermutated, moderate/low MSI and intermediate CIMP status, elevated multiple metabolic signatures, moderately activated WNT/Myc signaling pathway along with mutated KRAS, PIK3CA, and overexpressed IGBP3 |
| CMS4 (mesenchymal) | 23% | remarked upregulation of gene involved in EMT transition, matrix remodeling pathway, stromal invasion and angiogenesis, prominent TGFβ signaling, and inflammatory-related system |
Guinney, J., Dienstmann, R., Wang, X. et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 21, 1350–1356 (2015). https://doi.org/10.1038/nm.3967
이러한 이질성에 대한 기준은 CMS 분자아형 별 표적 요법을 정의하고자 하는 노력의 일환으로 이어집니다. CMS1은 높은 MSI 특성 및 면역 세포 침윤으로 면역관문 억제제와의 연관성을, CMS2와 CMS3은
체세포 복사 수 변경(SCNA) 및 유전자 변이에 따른 표적항암요법과의 연관성을, CMS4는 TGF 베타 신호 전달 경로의 비정상적인 활성화에 의해 촉진된 상피간엽이행(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)와의
연관성을 고려합니다.
노보믹스는 nProfiler® 1 개발 과정에서 얻은 유전자 네트워크에 대한 이해와 상용화 노하우를 대장암 분자아형 연구에 적용하고 있습니다.
특히, EMT가 위암, 대장암, 직장암의 불량한 예후를 관통하는 특성이라는 관점에서, 위암 및 직장암에서 관찰해온 전사적 EMT 거동 및 TGF 베타 억제제의 작용에 대한 이해가 대장암 분자아형 분류 기술에
확장 가능할 것으로 기대됩니다.